"Glavna stvar za život je smrt": intervju s epigenetičarom Sergejem Kiseljovom

2024 Autor: Malcolm Clapton | [email protected]. Zadnja promjena: 2023-12-17 03:58

O miševima, produljenju života i utjecaju okoliša na naš genom i budućnost čovječanstva.

Sergej Kiselev - doktor bioloških znanosti, profesor i voditelj epigenetičkog laboratorija na Institutu za opću genetiku Vavilov Ruske akademije znanosti. U svojim javnim predavanjima govori o genima, matičnim stanicama, mehanizmima epigenetskog nasljeđivanja i biomedicini budućnosti.

Lifehacker je razgovarao sa Sergejem i saznao kako okoliš utječe na nas i naš genom. A naučili smo i koja nam je biološka dob dodijeljena po prirodi, što to znači za čovječanstvo i možemo li predviđati svoju budućnost uz pomoć epigenetike.

O epigenetici i njezinom utjecaju na nas

Što je genetika?

Izvorno je genetika bila uzgoj graška Gregora Mendela u 19. stoljeću. Proučavao je sjemenke i pokušavao shvatiti kako nasljeđe utječe, na primjer, na njihovu boju ili naboranost.

Nadalje, znanstvenici su počeli ne samo gledati ovaj grašak izvana, već su se i popeli unutra. I pokazalo se da je nasljeđivanje i manifestacija ove ili one osobine povezana sa staničnom jezgrom, posebno s kromosomima. Zatim smo pogledali još dublje, unutar kromosoma, i vidjeli da se u njemu nalazi duga molekula deoksiribonukleinske kiseline – DNK.

Tada smo pretpostavili (i kasnije dokazali) da je molekula DNK ta koja nosi genetske informacije. A onda su shvatili da su u ovoj molekuli DNK u obliku određenog teksta kodirani geni, koji su informacijske nasljedne jedinice. Naučili smo od čega su napravljeni i kako mogu kodirati različite proteine.

Tada se rodila ova znanost. Odnosno, genetika je nasljeđivanje određenih osobina u nizu generacija.

- Što je epigenetika? I kako smo došli do zaključka da nam sama genetika nije dovoljna za razumijevanje strukture prirode?

Popeli smo se unutar stanice i shvatili da su geni povezani s molekulom DNK, koja kao dio kromosoma ulazi u stanice koje se dijele i nasljeđuje se. No, uostalom, osoba se pojavljuje i iz samo jedne stanice, u kojoj ima 46 kromosoma.

Zigot se počinje dijeliti, a nakon devet mjeseci odjednom se pojavljuje cijela osoba u kojoj su prisutni isti kromosomi. Štoviše, oni su u svakoj stanici, kojih ima oko 10 u tijelu odrasle osobe.¹⁴… A ti kromosomi imaju iste gene koji su bili u izvornoj stanici.

Odnosno, izvorna stanica - zigota - imala je određeni izgled, uspjela se podijeliti na dvije stanice, zatim je to učinila još nekoliko puta, a onda se njezin izgled promijenio. Odrasla osoba je višestanični organizam sastavljen od velikog broja stanica. Potonji su organizirani u zajednice koje nazivamo tkaninama. A oni, zauzvrat, tvore organe, od kojih svaki ima skup pojedinačnih funkcija.

Stanice u tim zajednicama također su različite i obavljaju različite zadatke. Na primjer, krvne stanice se bitno razlikuju od stanica kose, kože ili jetre. I stalno se dijele – na primjer, zbog utjecaja agresivnog okruženja ili zato što tijelo jednostavno ima potrebu za obnovom tkiva. Na primjer, u cijelom životu izgubimo 300 kg epiderme - koža nam se jednostavno ljušti.

I tijekom popravka, crijevne stanice nastavljaju biti crijevne stanice. A stanice kože su stanice kože.

Stanice koje tvore folikul dlake i dovode do rasta dlake ne postaju iznenada krvareća rana na glavi. Stanica ne može poludjeti i reći: "Sada sam krv."

Ali genetske informacije u njima su i dalje iste kao u izvornoj stanici – zigoti. Odnosno, svi su genetski identični, ali izgledaju drugačije i obavljaju različite funkcije. A ta se njihova raznolikost nasljeđuje i u odraslom organizmu.

Upravo se ova vrsta naslijeđa, supragenetička, koja je iznad genetike ili izvan nje, dobila naziv epigenetika. Prefiks "epi" znači "vani, iznad, više".

Kako izgledaju epigenetski mehanizmi?

Postoje različite vrste epigenetskih mehanizama – govorit ću o dva glavna. Ali postoje i drugi, ne manje važni.

Prvi je standard nasljeđivanja pakiranja kromosoma tijekom stanične diobe.

Omogućuje čitljivost određenih fragmenata genetskog teksta koji se sastoji od nukleotidnih sekvenci kodiranih s četiri slova. A u svakoj stanici postoji dvometarski lanac DNK koji se sastoji od ovih slova. Ali problem je u tome što se s njim teško može nositi.

Uzmite običnu tanku nit od dva metra, zgužvanu u svojevrsnu strukturu. Malo je vjerojatno da ćemo shvatiti gdje se koji fragment nalazi. Možete to riješiti ovako: namotajte konac na kolute i položite ih jedan na drugi u šupljine. Tako će ovaj dugi konac postati kompaktan, a mi ćemo sasvim jasno znati koji se njegov ulomak na kojem kolutu nalazi.

Ovo je princip pakiranja genetskog teksta u kromosome.

A ako trebamo dobiti pristup željenom genetskom tekstu, možemo samo malo odmotati zavojnicu. Sama nit se ne mijenja. Ali je namotana i položena na takav način da specijaliziranoj stanici omogući pristup određenim genetskim informacijama, koje se, konvencionalno, nalaze na površini zavojnice.

Ako stanica obavlja funkciju krvi, tada će polaganje niti i zavojnica biti isto. I, na primjer, za stanice jetre, koje obavljaju sasvim drugu funkciju, stil će se promijeniti. I sve će to biti naslijeđeno u brojnim diobama stanica.

Još jedan dobro proučen epigenetski mehanizam o kojem se najviše govori je metilacija DNA. Kao što sam rekao, DNK je duga polimerna sekvenca, duga oko dva metra, u kojoj se četiri nukleotida ponavljaju u raznim kombinacijama. A njihov različit slijed određuje gen koji može kodirati neku vrstu proteina.

To je smisleni fragment genetskog teksta. A iz rada niza gena nastaje funkcija stanice. Na primjer, možete uzeti vuneni konac - iz njega viri puno dlačica. I upravo na tim mjestima nalaze se metilne skupine. Izbočena metilna skupina ne dopušta vezivanje enzima sinteze, a to također čini ovu DNK regiju manje čitljivom.

Uzmimo frazu “ne možete imati milosti da pogubite”. Imamo tri riječi - i ovisno o rasporedu zareza između njih, značenje će se promijeniti. Isto je i s genetskim tekstom, samo umjesto riječi – geni. A jedan od načina da se shvati njihovo značenje je namotati ih na određeni način na zavojnicu ili postaviti metilne skupine na prava mjesta. Na primjer, ako je "izvršiti" unutar zavojnica, a "oprosti" vani, tada će ćelija moći koristiti samo značenje "smiluj se".

A ako je nit drugačije namotana i riječ "izvrši" je na vrhu, onda će doći do pogubljenja. Ćelija će pročitati ove informacije i uništiti se.

Stanica ima takve programe samouništenja, a oni su iznimno važni za život.

Postoji i niz epigenetskih mehanizama, no njihovo je općenito značenje postavljanje interpunkcijskih znakova za ispravno čitanje genetskog teksta. Odnosno, sekvenca DNK, sam genetski tekst, ostaje isti. No, u DNK će se pojaviti dodatne kemijske modifikacije, koje stvaraju sintaktički znak bez promjene nukleotida. Potonji će jednostavno imati malo drugačiju metilnu skupinu, koja će, kao rezultat rezultirajuće geometrije, stršiti sa strane niti.

Kao rezultat toga, pojavljuje se interpunkcijski znak: "Ne možete biti pogubljeni, (mucamo, jer ovdje postoji metilna skupina) da biste imali milosti." Tako se pojavilo drugo značenje istog genetskog teksta.

Zaključak je ovaj. Epigenetsko nasljeđivanje je vrsta nasljeđivanja koja nije povezana sa slijedom genetskog teksta.

Ugrubo govoreći, je li epigenetika nadgradnja nad genetikom?

Ovo zapravo nije nadgradnja. Genetika je čvrst temelj, jer je DNK organizma nepromijenjen. Ali stanica ne može postojati kao kamen. Život se mora prilagoditi svom okruženju. Stoga je epigenetika sučelje između krutog i nedvosmislenog genetskog koda (genoma) i vanjskog okruženja.

Omogućuje da se nepromijenjeni naslijeđeni genom prilagodi vanjskom okruženju. Štoviše, potonje nije samo ono što okružuje naše tijelo, već i svaku susjednu stanicu za drugu stanicu u nama.

Postoji li primjer epigenetskog utjecaja u prirodi? Kako to izgleda u praksi?

Postoji linija miševa - agouti. Karakterizira ih blijeda crvenkasto-ružičasta boja dlake. I ove su životinje vrlo nesretne: od rođenja počinju oboljevati od dijabetesa, imaju povećan rizik od pretilosti, rano razviju onkološke bolesti i ne žive dugo. To je zbog činjenice da je određeni genetski element ugrađen u regiju "agouti" gena i stvorio takav fenotip.

A početkom 2000-ih američki znanstvenik Randy Girtl postavio je zanimljiv eksperiment na ovoj liniji miševa. Počeo ih je hraniti biljnom hranom bogatom metilnim skupinama, odnosno folnom kiselinom i vitaminima B.

Kao rezultat toga, potomci miševa uzgojenih na prehrani bogatoj određenim vitaminima, dlaka je postala bijela. I težina im se vratila u normalu, prestali su bolovati od dijabetesa i rano umrli od raka.

I kakav je bio njihov oporavak? Činjenica da je došlo do hipermetilacije agouti gena, što je dovelo do pojave negativnog fenotipa kod njihovih roditelja. Pokazalo se da se to može popraviti promjenom vanjskog okruženja.

A ako buduća potomstva budu podržana istom dijetom, ostat će isti bijeli, sretni i zdravi.

Kako je rekao Randy Girtle, ovo je primjer da naši geni nisu sudbina i da ih možemo nekako kontrolirati. No koliko je još uvijek veliko pitanje. Pogotovo kada je u pitanju osoba.

Postoje li primjeri takvog epigenetskog utjecaja okoliša na čovjeka?

Jedan od najpoznatijih primjera je glad u Nizozemskoj 1944.-1945. Bili su to posljednji dani fašističke okupacije. Tada je Njemačka prekinula sve rute za dostavu hrane na mjesec dana, a deseci tisuća Nizozemaca umrli su od gladi. Ali život je išao dalje – neki su ljudi još uvijek začeti u tom razdoblju.

I svi su patili od pretilosti, imali su sklonost pretilosti, dijabetesu i smanjenom životnom vijeku. Imali su vrlo slične epigenetske modifikacije. Odnosno, na rad njihovih gena utjecali su vanjski uvjeti, odnosno ono kratkotrajno gladovanje roditelja.

Koji drugi vanjski čimbenici mogu na takav način utjecati na naš epigenom?

Da, sve utječe: pojedeni komad kruha ili kriška naranče, popušena cigareta i vino. Druga je stvar kako to funkcionira.

S miševima je jednostavno. Pogotovo kada su poznate njihove mutacije. Ljude je mnogo teže proučavati, a podaci istraživanja su manje pouzdani. Ali još uvijek postoje neke korelacijske studije.

Na primjer, postojala je studija koja je ispitivala metilaciju DNK u 40 unučadi žrtava holokausta. A znanstvenici su u svom genetskom kodu identificirali različite regije koje su u korelaciji s genima odgovornim za stresna stanja.

Ali opet, ovo je korelacija na vrlo malom uzorku, a ne kontrolirani eksperiment, gdje smo nešto napravili i dobili određene rezultate. Međutim, opet pokazuje: sve što nam se događa utječe na nas.

A ako se brinete o sebi, osobito u mladosti, možete svesti na minimum negativne učinke vanjskog okruženja.

Kada tijelo počne blijedjeti, ispada gore. Iako postoji jedna publikacija u kojoj piše da je to moguće, a u ovom slučaju možemo nešto učiniti po tom pitanju.

Hoće li promjena životnog stila čovjeka utjecati na njega i njegove potomke?

Da, i za to postoji mnogo dokaza. Ovo smo svi mi. Činjenica da nas ima sedam milijardi je dokaz. Na primjer, očekivani životni vijek ljudi i njegov broj povećali su se za 50% tijekom posljednjih 40 godina zbog činjenice da je hrana općenito postala pristupačnija. To su epigenetski čimbenici.

Ranije ste spomenuli negativne posljedice holokausta i gladi u Nizozemskoj. A što ima pozitivan učinak na epigenom? Standardni savjet je uravnotežiti prehranu, prestati s alkoholom i tako dalje? Ili postoji nešto drugo?

Ne znam. Što znači nutritivna neravnoteža? Tko je smislio uravnoteženu prehranu? Ono što trenutno igra negativnu ulogu u epigenetici je višak prehrane. Prejedamo se i debljamo. U tom slučaju 50% hrane bacamo u smeće. Ovo je veliki problem. A ravnoteža ishrane je isključivo trgovačka značajka. Ovo je komercijalna patka.

Produženje života, terapija i budućnost čovječanstva

Možemo li epigenetikom predvidjeti budućnost neke osobe?

Ne možemo govoriti o budućnosti, jer ne poznajemo ni sadašnjost. A predviđanje je isto što i pogađanje na vodi. Čak ni na talogu od kave.

Svatko ima svoju epigenetiku. Ali ako govorimo, na primjer, o očekivanom životnom vijeku, onda postoje opći obrasci. Naglašavam – za danas. Jer isprva smo mislili da su nasljedne osobine zakopane u grašku, zatim u kromosomima, a na kraju – u DNK. Ispostavilo se da ipak ne u DNK, nego u kromosomima. A sada čak počinjemo govoriti da su na razini višestaničnog organizma, uzimajući u obzir epigenetiku, znakovi već zakopani u grašku.

Znanje se stalno ažurira.

Danas postoji takva stvar kao što je epigenetski sat. Odnosno, izračunali smo prosječnu biološku dob osobe. Ali oni su to učinili za nas danas, po uzoru na moderne ljude.

Ako uzmemo osobu od jučer - onu koja je živjela prije 100-200 godina - za nju bi se ovaj epigenetski sat mogao pokazati potpuno drugačijim. Ali ne znamo kakve, jer tih ljudi više nema. Dakle, ovo nije univerzalna stvar, a uz pomoć ovog sata ne možemo izračunati kakva će biti osoba budućnosti.

Takve prediktivne stvari su zanimljive, zabavne i, naravno, neophodne, jer danas u ruke daju instrument - polugu, kao kod Arhimeda. Ali uporišta još nema. I sad polugom siječemo lijevo i desno pokušavajući shvatiti što se iz svega toga može naučiti.

Koliki je životni vijek osobe prema metilaciji DNK? A što to za nas znači?

Za nas to samo znači da je maksimalna biološka starost koju nam je priroda danas dala oko 40 godina. A prava starost, koja je produktivna za prirodu, još je manja. Zašto je to? Jer najvažnija stvar za život je smrt. Ako organizam ne oslobodi prostor, teritorij i područje hrane za novu genetsku varijantu, to će prije ili kasnije dovesti do degeneracije vrste.

A mi, društvo, napadamo te prirodne mehanizme.

A, nakon što smo sada dobili takve podatke, za nekoliko generacija moći ćemo provesti novu studiju. I sigurno ćemo vidjeti da će naša biološka dob narasti sa 40 na 50 ili čak 60. Jer sami stvaramo nove epigenetske uvjete – kao što je Randy Girtl učinio s miševima. Krzno nam se bjeli.

Ali još uvijek morate razumjeti da postoje čisto fiziološka ograničenja. Naše ćelije su pune smeća. A tijekom života u genomu se nakupljaju ne samo epigenetske, nego i genetske promjene koje s godinama dovode do pojave bolesti.

Stoga je krajnje vrijeme da se uvede tako važan parametar kao što je prosječna duljina zdravog života. Jer nezdravo može biti dugo. Za neke to počinje dosta rano, ali na drogama ti ljudi mogu živjeti i do 80 godina.

Neki pušači žive i 100 godina, a ljudi koji vode zdrav način života mogu umrijeti s 30 ili se teško razboljeti. Je li ovo samo lutrija ili se radi o genetici ili epigenetici?

Vjerojatno ste čuli vic da su pijanci uvijek sretni. Mogu pasti čak i s dvadesetog kata i ne slomiti se. Naravno, ovo može biti. Ali o ovom slučaju saznajemo samo od onih pijanaca koji su preživjeli. Većina se sudari. Tako je i s pušenjem.

Doista, postoje ljudi koji su zbog konzumacije šećera skloniji primjerice dijabetesu. Moja prijateljica je učiteljica 90 godina, a šećer jede žlicama, a krvne pretrage su joj uredne. Ali odlučila sam odustati od slatkiša, jer mi je počeo rasti šećer.

Svaki pojedinac je drugačiji. Za to je potrebna genetika – čvrst temelj koji traje cijeli život u obliku DNK. I epigenetika, koja omogućuje ovoj vrlo jednostavnoj genetskoj osnovi da se prilagodi svom okruženju.

Za neke je ta genetska osnova takva da su u početku programirani da budu osjetljiviji na nešto. Drugi su stabilniji. Moguće je da epigenetika ima neke veze s tim.

Može li nam epigenetika pomoći u stvaranju lijekova? Na primjer, od depresije ili alkoholizma?

Ne razumijem baš kako. Dogodio se događaj koji je pogodio stotine tisuća ljudi. Uzeli su nekoliko desetaka tisuća ljudi, analizirali i ustanovili da nakon toga s nekom matematičkom vjerojatnošću imaju nešto, nešto što nemaju.

To je samo statistika. Današnja istraživanja nisu crno-bijela.

Da, nalazimo zanimljive stvari. Na primjer, imamo povišene metilne skupine razasute po genomu. Pa što? Uostalom, ne govorimo o mišu, čiji jedini problematični gen znamo unaprijed.

Stoga danas ne možemo govoriti o stvaranju alata za ciljani utjecaj na epigenetiku. Jer je čak raznolikija od genetike. Međutim, kako bi se utjecalo na patološke procese, primjerice na tumorske procese, trenutno se istražuje niz terapijskih lijekova koji utječu na epigenetiku.

Postoje li neka epigenetska dostignuća koja se već koriste u praksi?

Možemo uzeti vašu tjelesnu stanicu, poput kože ili krvi, i od nje napraviti stanicu zigota. I iz nje dobiti sami. A tu je i kloniranje životinja – uostalom, ovo je promjena epigenetike s nepromijenjenom genetikom.

Što kao epigenetičar možete savjetovati čitateljima Lifehackera?

Živite za svoje zadovoljstvo. Volite jesti samo povrće – jedite samo njega. Ako želite meso, jedite ga. Glavna stvar je da smiruje i daje nadu da sve radite kako treba. Morate živjeti u skladu sa sobom. To znači da trebate imati svoj individualni epigenetski svijet i dobro ga kontrolirati.