Što znamo o prvom ruskom lijeku za koronavirus

2024 Autor: Malcolm Clapton | [email protected]. Zadnja promjena: 2023-12-17 03:58

Planirano je da tablete Avivavir budu isporučene bolnicama u lipnju.

Prvi ruski lijek za korona virus, Avifavir, dobio je odobrenje Ministarstva zdravlja. Proizvođač lijeka obećava da će prve serije svog lijeka poslati u bolnice 11. lipnja. Otkrivamo odakle te žute tablete, na kojem principu djeluje lijek, kroz koja je klinička ispitivanja već prošao i može li se sa sigurnošću reći da imamo lijek za COVID-19.

Odakle je došao

Avifavir je trgovački naziv za ruski lijek koji su razvili Ruski fond za izravna ulaganja (RDIF) i grupa tvrtki ChemRar. Međutim, aktivni sastojak lijeka nije izumljen u Rusiji.

Njegovo međunarodno nezaštićeno ime je favipiravir. Razvili su ga zaposlenici japanske tvrtke Toyama Chemical, podružnice korporacije FUJIFILM Pharmaceuticals.

Prema svojoj kemijskoj strukturi, favipiravir je derivat 6-fluoro-3-okso-3, 4-dihidropirazin-2-karboksilne kiseline ili pirazinkarboksamida. Tijekom pregleda kemijske biblioteke, zaposlenici Toyame otkrili su da ova tvar može djelovati protiv virusa gripe: nakon što uđe u stanice zaražene virusom, favipiravir se pretvara u aktivirani oblik koji inhibira aktivnost važnog virusnog enzima, RNA- ovisna RNA polimeraza.

Ako je RNA polimeraza isključena, virusi gripe gube sposobnost ispisivanja svog genetskog materijala, RNA, u zaraženim stanicama. Kao rezultat toga, prestaje proizvodnja virusa koji je već ušao u stanice. To je jedinstvenost lijeka - obično antivirusni lijekovi mogu samo spriječiti viruse da uđu u stanice.

RNA-ovisna RNA-polimeraza prisutna je ne samo u virusima gripe, već i u svim RNA-virusima. Štoviše, katalitička domena RNA polimeraze - to je naziv dijela molekule, zahvaljujući kojoj enzim u principu može djelovati - strukturirana je na isti način u svim RNA virusima. A budući da se favipiravir veže upravo na katalitičku domenu RNA polimeraze, Japanci su imali razloga ovu tvar smatrati antivirusnim sredstvom širokog spektra.

Zaposlenici Toyame registrirali su favipiravir pod trgovačkim imenom Avigan i počeli istraživati djelovanje obećavajućeg lijeka na RNA viruse u rasponu od virusa gripe A i B do ebole. Rezultati su bili mješoviti. Primjerice, u slučaju virusa ebole pokazalo se da je lijek djelovao kod majmuna, no kada se primijenio kod ljudi, rezultat nije bio baš impresivan. S jedne strane, stopa smrtnosti u 73 bolesnika iz Gvineje koji su primali favipiravir bila je niža nego u bolesnika koji su pokušani na druge načine. S druge strane, razlika nije bila tako velika - 42,5 posto naspram 57,8 posto - pa se ne može jamčiti da se ne radi samo o slučajnom artefaktu brojanja zbog činjenice da je uzorak pacijenata bio vrlo mali. Međutim, gvinejska vlada odobrila je ovaj lijek kao standardni tretman za virus ebole.

U domovini lijeka, u Japanu, Avigan je uspio tek 2014. – i to samo protiv novih sojeva virusa gripe. Avigan nije korišten protiv sezonske gripe.

Štoviše, lijek je odobren ne samo protiv "nove" gripe, već isključivo za situacije kada su postojeći antivirusni lijekovi bili neučinkoviti - to jest, kao posljednje sredstvo. Šest godina od trenutka odobrenja takva situacija nije nastala niti jednom, tako da u kontekstu prave epidemije gripe lijek nikada nije korišten.

Pregledom 29 kliničkih ispitivanja (4.299 sudionika), od kojih su šest ispitivanja faze 2 i 3 (koja već ocjenjuju učinkovitost lijeka), pokazalo se da favipiravir “pokazuje povoljan sigurnosni profil” s 0,4 posto ozbiljnih nuspojava. Ipak, problemi sa sigurnošću lijeka i dalje ostaju.

Japanski istraživači koji su proučavali izglede za korištenje lijeka za tešku gripu naglasili su da je Avigan kontraindiciran u trudnica: lijek je imao teratogene i embriotoksične učinke na životinje. Ostali mogući problemi su smanjeni apetit, mučnina, povraćanje, povećanje koncentracije mokraćne kiseline u krvi (hiperurikemija) i oštećenje jetre.

Favipiravir i COVID-19

U ožujku 2020., Zhang Xinmin, ravnatelj Nacionalnog centra za razvoj biotehnologije, koji je dio kineskog Ministarstva zdravstva, rekao je da je favipiravir "pokazao dobru kliničku učinkovitost protiv nove bolesti koronavirusa (COVID-19)". Prema barem jednoj otvorenoj, nerandomiziranoj studiji, 35 kineskih pacijenata oboljelih od koronavirusa koji su primali favipiravir (u studiji nije navedeno o kojem je lijeku riječ – o originalnom Aviganu ili o kineskom lijeku s istim aktivnim sastojkom) brže se oporavilo i patilo manje od komplikacija nego 45 bolesnika koji su liječeni drugim lijekovima (lopinavir i ritonavir).

Učinkovitost lijeka protiv COVID-19 trenutno se procjenjuje u kliničkim ispitivanjima u Japanu. FUJIFILM je 9. travnja najavio početak druge faze kliničkih ispitivanja Avigana, koja će se održati u Sjedinjenim Državama, a koja će uključiti 50 pacijenata oboljelih od koronavirusa. Prema nekim inozemnim podacima, u travnju-svibnju favipiravir je ispitan u još 16 kliničkih ispitivanja, no nema niti jednog dovršenog kliničkog ispitivanja koje bi pokazalo da su favipiravir ili Avigan učinkoviti protiv korona virusa.

ruska droga

Svaki lijek sastoji se od aktivne tvari i punila (gotovi oblik doziranja). Ruski antivirusni lijek sadrži isti aktivni sastojak kao i japanski lijek - odnosno 200 miligrama favipiravira po tableti. Kao što je u razgovoru za "N+1" istaknuo predstavnik ruskog fonda za izravna ulaganja Arsenij Palagin, punilac ruskog lijeka je njegov vlastiti. Uputa kaže da su pomoćne tvari mikrokristalna celuloza, kroskarmeloza natrij, koloidni silicij dioksid, magnezijev stearat i povidon K-30. Razdoblje zaštite patenta za originalni japanski Avigan isteklo je 2019. godine, pa se lijek može smatrati legalno proizvedenim generikom.

Ruska klinička ispitivanja Avifavira također još nisu gotova. Završena samo prva i druga faza multicentrične randomizirane studije, potvrđuje sugovornik "N+1" iz RFIF-a. U prvoj fazi sudjelovalo je 60 osoba - njih 20 uključeno je u kontrolnu skupinu koja je liječena standardnim metodama. Podaci o dobnom sastavu i težini stanja ispitanika nisu objavljeni.

Evo što sami programeri izvještavaju o rezultatima ovih testova:

• nove nuspojave uz one koje su Japanci zabilježili prije mnogo godina, nisu otkrili;
• nakon četiri dana liječenja, 65 posto ljudi u eksperimentalnoj skupini bilo je negativno na koronavirus (u kontrolnoj skupini takvih slučajeva je bilo oko 30 posto);
• nakon tri dana 68 posto ljudi iz eksperimentalne skupine vratilo se na normalnu temperaturu (u kontrolnoj se to dogodilo šesti dan).

Ministarstvo zdravstva odobrilo je početak treće faze ispitivanja Avifavira 1. svibnja 2020. U ovoj fazi, prema podacima na stranicama Državnog registra lijekova, morat će sudjelovati ukupno 390 osoba. Isti podaci pokazuju da favipiravir testiraju još dvije ruske tvrtke: Drugs Technology (dio R-Pharm grupe) i Promomed. Obje tvrtke počele su testiranje krajem svibnja.

Iako ispitivanja nisu dovršena i poznati su samo djelomični podaci o djelotvornosti, Ministarstvo zdravstva dopustila je registraciju lijeka prije roka - prema ubrzanoj proceduri usvojenoj prema Uredbi Vlade RF od 3. travnja 2020. br. 441 Ova uredba kaže da je “smanjenje obujma pregleda” dopušteno “u uvjetima opasnosti od nastanka i otklanjanja izvanrednog stanja”.

Dakle, proizvođač već obećava da će prve serije tableta donijeti u bolnice do kraja sljedećeg tjedna.

U uputama za lijek stoji da je “pripremljen na temelju ograničene količine kliničkih podataka o primjeni lijeka te će se dopunjavati kako budu dostupni novi podaci”. Međutim, kontraindikacije su već identificirane. Kao i u slučaju japanskog Avigana, ovo je planiranje trudnoće, trudnoće i razdoblja dojenja - generik je također potencijalno teratogen. Bolesnici s gihtom i hiperurikemijom trebaju koristiti lijek s oprezom. Osim toga, popis kontraindikacija za ruski generički lijek dopunjen je preosjetljivošću na aktivnu tvar, dobi do 18 godina, teškim zatajenjem jetre i bubrega.

Lijek se neće isporučiti u ljekarne: prema uputama, lijek se može koristiti samo u bolnicama.

Što je dno

Avifavir je generički lijek Favipiravira, koji ima poseban mehanizam djelovanja i prolazi klinička ispitivanja u Rusiji i inozemstvu.

Rezultati srednjih kliničkih ispitivanja pokazuju da lijek obećava: bilo je moguće odrediti terapeutski učinak, sudeći prema izjavama programera, na onim malim uzorcima koje su uspjeli testirati. No dok se klinička ispitivanja ne završe i njihovi rezultati ne budu objavljeni u recenziranim međunarodnim časopisima, ne možemo biti potpuno sigurni da Avifavir uistinu pomaže u borbi protiv koronavirusne bolesti. Tiskovna služba ChemRar-a, proizvođača lijeka, nije odgovorila na pitanja N+1 u trenutku objave ovog teksta.

Sada nemamo lijekove koji bi namjerno i učinkovito djelovali protiv virusa SARS ‑ CoV ‑ 2. Svi kandidati za ovu titulu sada su tvari poznate prije pojave novog koronavirusa, koje su u kliničkim ispitivanjima (koja su upravo započela) dosljedno pokazivala nekakav pozitivan učinak uz niz ograničenja. Trenutno ih ima dvoje.

Prvi je Remdesivir, koji je dospio na naslovnice u svibnju, lijek koji je i prije epidemije COVID-19 bio namijenjen za liječenje druge infekcije koronavirusom, bliskoistočnog respiratornog sindroma (MERS). Američki regulator odobrio je kliničku upotrebu Remdesivira bez čekanja na formalni završetak ispitivanja lijeka - prisutnost stabilnog učinka u preliminarnim istraživačkim podacima uvjerila je medicinske službenike. Ova situacija uspoređena je s ranom registracijom AZT-a, prvog lijeka protiv HIV-a.

Istovremeno, Remdesivir nikada nije dobio status "srebrnog metka": testovi pokazuju da osobama s teškim simptomima - kojima je potrebna umjetna ventilacija pluća, to ne može pomoći, a onima s lakšim simptomima skraćuje vrijeme bolest za četiri dana. Mnogi drugi učinci – na primjer, smanjenje smrtnosti od bolesti u usporedbi s drugim lijekovima – nisu pokazali statističku značajnost u ovim ispitivanjima. Uzorak ispitivanja Remdesivira, o kojem je krajem svibnja izvijestio New England Journal of Medicine, bio je 1059 ljudi.

Elena Verbitskaya voditeljica Odjela za biomedicinsku statistiku Državnog medicinskog sveučilišta u Sankt Peterburgu nazvanog po akademiku I. P. Pavlovu.

60 predmeta - je li to puno ili malo?

Broj ispitanika potrebnih za testiranje učinkovitosti lijeka izračunava se pomoću posebnih formula koje uzimaju u obzir mnoge varijable: na primjer, karakteristike pokazatelja koji se trebaju uzeti u obzir, njihovo širenje, razinu odstupanja od pokazatelji kontrolne skupine, koji će se smatrati klinički značajnim.

Dodijeljeni su pokazatelji koji će se uzeti u obzir tijekom ispitivanja. Glavni je, u pravilu, smrtnost. U slučaju respiratornih infekcija koriste se integralni pokazatelji koji uzimaju u obzir npr. broj dana s temperaturom, vrijeme na intenzivnoj njezi ili jedinici intenzivne njege, na mehaničkoj ventilaciji i kašalj. Svi se oni pretvaraju u bodove prema određenoj formuli, a zatim se bodovi eksperimentalne skupine uspoređuju s bodovima kontrolne skupine.

Za neka istraživanja bit će dovoljno 20 subjekata. Nekima 2000 nije dovoljno.

Pilot ispitivanja u malim grupama mogu se provesti prije kliničkih ispitivanja. Nije neuobičajeno da se učinak koji se nađe na skupini od nekoliko desetaka ljudi naknadno "erodira" u velikim skupinama.

Favipiravir, kao i Remdesivir, nije izvorno razvijen kao lijek posebno protiv novog koronavirusa. Lijek je prije mnogo godina - toliko da je patent za njega već istekao - prilagođen za liječenje gripe (strogo novih virusa, a ne sezonskih bolesti) i testiran na viruse ebole i zika.

Da, čini se da su ruski istraživači uspjeli uhvatiti učinak njegove uporabe u liječenju COVID-19 - ali za sada na malom uzorku od 60 ljudi nema detaljnih informacija o načinu odabira i sastavu kojih.

Dakle, čini se da imamo tablete. A da biste se uvjerili da je ovo zaista lijek, morat ćete još malo pričekati.

Koronavirus. Broj zaraženih:

243 093 598

u svijetu

8 131 164

u Rusiji Pogledaj kartu